Covid-19: influência genética explica por que jovens saudáveis podem sofrer com casos graves

Embora os grupos de risco para a doença Covid-19 já estejam muito claros, com idosos, diabéticos, obesos, fumantes e hipertensos entre os principais pacientes que têm maior tendência de serem afetados de maneira mais grave pela infecção do vírus Sars-Cov-2, algumas notícias também dão conta de pacientes mais jovens, saudáveis e sem comorbidades que precisaram de ventilação mecânica e leitos de UTI por sofrerem de forma violenta com o vírus. O que explica, afinal, jovens enfrentando a forma mais grave da doença, com inflamação sistêmica? “Sabemos que 81% das pessoas são assintomáticas, de 10 a 15% vão sofrer algo leve, 5% vai ter um quadro severo e de 1 a 2% das pessoas vão morrer com quadro de Covid-19. Por que é tão heterogêneo? Por algumas condições pré-existentes e também por fatores genéticos. Tudo isso pode favorecer a infecção pelo Sars-Cov-2 e sua replicação rápida, levando a um quadro inflamatório grave”, afirma o geneticista Dr. Marcelo Sady, Pós-Doutor em Genética e diretor geral da Multigene, empresa especializada em análise genética e exames de genotipagem.

De acordo com o geneticista, um dos problemas que estão associados ao risco mais grave de Covid-19 é o processo inflamatório. “Você tem uma tempestade de citocinas, que são mensageiros pró-inflamatórios capazes de lesar as células de vários órgãos e levar a um quadro maior de trombose generalizada, que são fatores de grande risco de morte dos pacientes”, diz o especialista. É exatamente por isso que idosos, diabéticos, obesos, fumantes e hipertensos são grupos de risco: eles têm maior chance de um descontrole no processo inflamatório. “Pessoas obesas jovens, por exemplo, apresentam mais inflamação. E a obesidade compromete a resposta imunológica (tanto a resposta inata quanto a adquirida), além da produção de anticorpos. Essa condição pode causar até mesmo uma resistência à vacina. Existem relatos na literatura científica de pessoas obesas que acabam não respondendo tão bem à vacina, uma vez que a obesidade compromete a apresentação de antígenos, e a resposta imunológica que levaria a essa imunidade”, diz o Dr. Marcelo.

Em relação à resposta inflamatória e à tempestade de citocinas, esses mensageiros pró-inflamatórios são codificados por genes, por exemplo: a interleucina-6, a TNF-alfa, da interleucina-1 beta. “Eles são pró-inflamatórios, e você tem alelos que levam a uma inflamação maior ainda. Então, nós temos uma situação em que devido à presença do vírus, já podemos enfrentar uma tempestade inflamatória, mas ela pode ser mais intensa ainda por causa desses alelos. Isso leva a problemas respiratórios, de circulação e sistêmicos, porque essa inflamação aumenta o risco de trombose. Se você tiver alelos de genes que estão associados com o aumento de risco de trombose, consequentemente pode apresentar um maior risco de trombofilias generalizadas e risco maior de quadros graves de covid-19”, diz o especialista.

Quando pensamos em termos de genética, existem relatos de vários genes envolvidos na suscetibilidade genética à Covid-19. Até agora, a ciência avançou mais no estudo de um gene específico: ACE2. “Ele é o mais discutido. Sua função é codificar a enzima em um processo que culmina com a vasodilatação. Mas essa ACE2 fica na membrana de algumas células, como as do pulmão, mucosa nasal e do intestino. Sabemos que o Sars-Cov-2 tem uma espícula, que consegue se ligar à ACE2 e isso vai facilitar a fixação do vírus nas células do pulmão. “Existem duas enzimas do próprio indivíduo, que são a TPMRSS2 e a furina. Elas são capazes de clivar várias de nossas proteínas normais, mas também são capazes de clivar glicoproteínas do vírus. Isso vai facilitar a fusão da membrana do vírus com a membrana da célula”, afirma o geneticista. E é assim que o vírus consegue introduzir o material genético nas células. “A partir do momento em que ele introduz o material genético dele, que é o RNA, ele vai usar toda a maquinária da própria célula para se replicar. Diante da presença do vírus na célula, existe uma resposta inflamatória, que pode ser exagerada. Isso leva a uma tempestade de citocinas, que acaba destruindo as células do hospedeiro e acaba sendo sistêmica: afeta pulmão, intestino e outros órgãos”, diz o geneticista. Qual é, afinal, a influência genética? “Se você tem o gene ACE2, que tem variantes genéticas, alelos, que levam a maior expressão dele mesmo, você terá mais ACE2 nas membranas das células (pulmão, nasal e intestino) e isso vai facilitar a ligação com o vírus Sars-Cov-2, aumentando a taxa de infecção e a carga viral desse indivíduo. Quanto mais vírus conseguirem introduzir o seu material genético, maior o risco desse indivíduo apresentar um quadro mais grave”, diz o geneticista.

Existem também variantes genéticas da enzima TPMRSS2. “Pode ocorrer um risco aumentado de replicação do vírus, na medida em que os alelos desse gene podem levar a uma expressão duas vezes maior dessa enzima. Com isso, há uma grande produção de TPMRSS2, o que vai facilitar mais ainda a fusão da membrana do vírus com a membrana da célula, aumentando o risco de replicação do vírus. A mesma coisa com relação à furina”, explica o geneticista.

De acordo com o geneticista, existem meios de saber se há uma tendência de maior expressão desses genes: pelos exames de genótipos. “Eles vão dar uma ideia se você tem uma tendência maior ou não a expressar mais esses genes. Existem técnicas em genética que permitem quantificar o quanto esses genes estão se expressando”, diz ele. Os exames mostram, inclusive, por que o risco de homens apresentarem quadros mais graves de covid-19 é 1,75 vezes maior que o das mulheres: porque a DHT (di-hidrotestosterona) aumenta mais ainda a expressão da TPMRSS2, facilitando a fusão da membrana do vírus com a membrana da célula, o que vai aumentar a replicação do vírus. “Então, de posse dessa informação, por exemplo, você pode utilizar resveratrol, uva, frutas vermelhas, de uma maneira geral, para diminuir a expressão de enzimas para diminuir os níveis de DHT, minimizando, assim, o risco de infecções mais graves pelo Sars-Cov-2. Ou, então, outra orientação médica mais específica para modular a expressão dos genes e evitar quadros mais graves da infecção”, finaliza.

FONTES:

*DR. MARCELO SADY: Pós-doutor em genética com foco em genética toxicológica e humana pela UNESP- Botucatu, o Dr. Marcelo Sady possui mais de 20 anos de experiência na área. Speaker, diretor Geral e Consultor Científico da Multigene, empresa especializada em análise genética e exames de genotipagem, o especialista é professor, orientador e palestrante. Autor de diversos artigos e trabalhos científicos publicados em periódicos especializados, o Dr. Marcelo Sady fez parte do Grupo de Pesquisa Toxigenômica e Nutrigenômica da FMB – Botucatu, além de coordenar e ministrar 19 cursos da Multigene nas áreas de genética toxicológica, genômica, biologia molecular, farmacogenômica e nutrigenômica.